曲妥珠單抗（Trastuzumab）是由瑞士羅氏公司研發的一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，能夠特異性地作用于人表皮生長因子受體-2（HER2）的細胞外部位第IV亞區，競爭性阻斷人體表皮生長因子與HER2的結合，從而抑制腫瘤細胞的生長。商品名為：赫賽汀（Herceptin?）。目前，國內外醫藥企業紛紛加入到其生物類似藥的研發中并已有產品按生物類似藥獲批上市。為了更好地推動該品種生物類似藥的研發，我們在《注射用曲妥珠單抗生物類似藥臨床研究設計及審評考慮要點》基礎上，現按相關要求轉化為《曲妥珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗指導原則（征求意見稿）》。

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附件1：曲妥珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗指導原則（征求意見稿）

一、概述

曲妥珠單抗（Trastuzumab）是由瑞士羅氏公司研發的一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，含人IgG1亞型框架，互補決定區源自鼠抗p185 HER2 抗體，能夠特異性地作用于人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的細胞外部位第IV亞區，競爭性阻斷人體表皮生長因子與HER2的結合，從而抑制腫瘤細胞的生長。

羅氏公司的注射用曲妥珠單抗（Herceptin?，赫賽汀?）最早于1998年9月25日獲得美國FDA批準上市，2002年進口中國，目前獲批的適應癥為：單藥用于治療HER2陽性轉移性乳腺癌；聯合紫杉醇或者多西他賽用于HER2陽性轉移性乳腺癌；HER2陽性的早期乳腺癌；HER2陽性的轉移性胃癌。曲妥珠單抗在歐盟和美國的專利已到期，其生物類似藥的研發成為熱點，目前FDA和歐盟已批準多個曲妥珠單抗生物類似藥上市。本指導原則在NMPA已發布的《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》基礎上，結合該品種的特點，對曲妥珠單抗生物類似藥的臨床研究策略和方案設計要點進行探討，以期為研發相關人員提供參考。

二、曲妥珠單抗生物類似藥臨床研究策略

生物類似藥研發總體思路是以比對試驗證明其與參照藥的相似性為基礎，支持其安全、有效和質量可控。采用逐步遞進的順序，分階段開展藥學、非臨床、臨床比對試驗。根據前期比對試驗結果設計后續比對試驗研究。根據前期藥學和藥理毒理比對試驗結果，曲妥珠單抗生物類似藥的臨床研發，藥學和藥理毒理試驗證明候選藥與赫賽汀相似，申請人繼續按照生物類似藥的路徑開展藥代動力學比對試驗和臨床安全有效性比對試驗。鑒于赫賽汀在國內獲批多個適應癥，臨床安全有效性比對試驗可能會出現以下幾種選擇：

a. 選擇國內批準適應癥： “未接受過化療的HER2陽性轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）”為研究人群，開展與赫賽汀“頭對頭”比較的等效性研究，主要終點選擇敏感的療效指標客觀緩解率（objective response rate，ORR）作為替代終點。

b. 選擇國內批準適應癥：“HER2陽性早期乳腺癌（early breast cancer，EBC）術前新輔助治療”，開展與赫賽汀“頭對頭”比較的等效性研究，主要終點選擇敏感的療效指標病理完全緩解率（complete remission of pathology，pCR）作為替代終點。

c. 選擇國內批準適應癥：“未接受過化療的HER2陽性轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌（metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma）”為研究人群，開展與赫賽汀“頭對頭”比較的等效性研究，主要終點選擇敏感的療效指標ORR作為替代終點。對該策略的可行性討論見后述。按以上路徑完成單個適應癥的研究，技術審評通過后可獲得外推其它適應癥的批準。

三、曲妥珠單抗生物類似藥臨床研究設計要點

臨床比對研究通常從藥代動力學（pharmacokinetics，PK）和/或藥效學比對試驗研究開始，根據其相似性評價結果再考慮后續開展臨床有效性比對試驗。研究設計應當以證明候選藥與原研藥的相似性為目的，進行科學合理的研究設計，在有合理科學依據的前提下，盡可能的簡化研究，降低成本。當前國內外曲妥珠單抗生物類似藥的臨床研發多為一項藥代動力學比對研究和一項臨床安全有效性比對研究。

1. PK比對研究

試驗設計：赫賽汀在每三周一次給藥方案下，MBC的半衰期為15.1-23.3天，EBC的半衰期為17.5-26.6天，AGC的半衰期為12.6-20.6天；在每周一次給藥方案下，MBC的半衰期為17.2-20.4天，EBC的半衰期為19.7-23.2天。參照一般生物等效性研究的設計，結合曲妥珠單抗半衰期較長，具有免疫原性等特點，本品不適用于交叉設計評價其生物等效性，建議采用隨機、雙盲、赫賽汀對照的試驗設計。

單次給藥PK比對研究易于比較出組間差異，因而推薦進行單次給藥的PK比對研究。多次給藥PK比對研究不如單次給藥PK比對研究敏感，但可以間接反映曲妥珠單抗藥物劑量依賴和時間依賴性相關的免疫原性，以及靶介導、FcRn介導、酶介導等相關的藥物清除。建議在完成單次給藥PK比對研究判定相似性后，在開展臨床有效性比對研究期間，同時考察多次給藥的PK特征。免疫原性的評價應當貫穿在整個臨床比對研究中。研究人群：健康志愿者是較為理想的均質性受試人群，能更好的反映出候選藥與原研藥之間的PK差異。曲妥珠單抗為非細胞毒性藥物，單次給藥PK比對研究入選健康志愿者是可以接受的，但仍必須充分考慮給藥劑量，盡量保護健康受試者。由于研究主要目的是考察PK相似性，無需考慮性別差異，因此可只選擇健康男性志愿者。參照藥來源：臨床研究中應盡可能選擇中國市售產品作為參照藥，如果選擇非我國獲批進口注冊來源的參照藥，在臨床試驗開始前應提供不同來源原研藥之間可比的證據或開展不同來源原研藥品的比對研究。劑量及給藥途徑：原則上，不要求對每種治療劑量均進行PK比對研究，應選擇能檢測出生物類似藥與參照藥的PK潛在差異的最敏感的劑量。如難以確定最敏感的劑量，則推薦選取最低（靶介導的清除還未飽和）和最高（非特異性清除占主導）治療劑量。如比較靶介導的清除之間的差異，選擇最低治療劑量進行單次給藥PK比對研究是最合理的試驗設計[3]。當前已批準上市和在研的產品中，單次給藥PK比對研究最常選取的給藥劑量為6mg/kg，是多個適應癥推薦的曲妥珠單抗q3w給藥方案的維持劑量。給藥途徑選擇靜脈給藥，輸注時間維持至少90min。靜脈給藥時應注意控制輸注速度，盡量使給藥結束的時間一致，以避免對相似性評估造成非預期影響。終點指標與界值：PK比對研究主要終點指標的選擇是等效性評價的關鍵。根據口服固體制劑的相關指導原則[4]，曲線下面積（AUC0-∞）和達峰濃度（Cmax）是判斷生物等效性的主要參數。但是在生物類似藥的生物等效性評價中，選擇AUC0-t還是AUC0-∞作為終點，尚存在一定爭議。FDA在其生物類似藥指導原則中靜脈給藥傾向于選擇AUC0-∞作為主要研究終點[5]。目前認為AUC0-t是通過實際測量值計算獲得的，考慮到生物類似藥的藥代動力學特性和實際研究過程中取血點設計的相關性，推薦AUC0-t作為主要研究終點指標。AUC0-∞和Cmax作為次要研究終點重點進行比較分析。等效性界值根據常規建議設定為80%-125%。樣本量：樣本量根據設定的等效性界值（80%-125%）、置信區間（90%）和把握度（通常80%以上）等參數計算，同時應結合赫賽汀既往信息考慮藥代參數變異情況綜合考慮。2. 有效性比對研究試驗設計：臨床有效性比對研究的目的是證明與赫賽汀臨床療效的相似，因此，應選擇最易檢測出藥物相關差異的最敏感患者人群和臨床終點，同時控制與患者和疾病相關的因素至最小化。研究應遵循以原研藥為對照，進行隨機、雙盲、平行對照等效性設計。

研究人群：應基于赫賽汀已獲得臨床試驗數據和獲批適應癥選擇最敏感的均質患者人群（疾病嚴重程度和既往治療線數不同的患者，預期對研究藥物產生的應答也不同，增加研究的變異度）。

赫賽汀用于HER2陽性EBC新輔助治療的適應癥于2019年1月獲批，該患者人群疾病背景較單純，既往未接受過治療，均質性更高，是開展臨床有效性比對研究的敏感人群[6]，目前獲批上市和在研的生物類似藥最常選擇該適應癥開展臨床有效性比對研究?？蛇x擇序貫或聯合方案。

赫賽汀在轉移性乳腺癌一線治療中開展了多項大型的與紫杉類化療聯合的隨機對照研究[7-9]，可參考的療效數據相對較多，因此，HER2陽性MBC一線治療患者也是常選擇的研究人群。如選擇與其他化療藥物聯合方案，應提供足夠可靠的隨機對照研究的數據支持，否則不利于等效界值的設置和評價。

二線及二線以上的HER2陽性MBC對曲妥珠單抗聯合化療或單藥治療的應答率相對較低，不是評價臨床有效性的敏感人群，且相關臨床研究的療效數據大多是針對二線及以上的總體患者人群，并未區分具體各線的治療應答情況。而鑒于不同線數患者的治療應答不同，不建議采用跨線選擇患者人群的研究設計。

曲妥珠單抗用于HER2陽性乳腺癌的術后輔助治療的療效評價終點指標如無事件生存期（event-free survival，EFS）或無病生存期（disease-free survival，DFS）的觀察時間都較長，且沒有合適的替代終點指標，因此不推薦選作生物類似藥臨床有效性比對研究的目標適應癥。

曲妥珠單抗在國內也已獲批聯合化療用于HER2陽性AGC患者的一線治療。ToGA研究的中國亞組分析結果顯示，曲妥珠單抗聯合化療（氟尿嘧啶和順鉑）與單用化療治療HER2陽性轉移性胃癌的ORR分別為36.1%和33.3%，無進展生存（progression free survival, PFS）分別為6.8和5.5月，至疾病進展時間（time to progression，TTP）分別為7.2和5.7月[1]。與乳腺癌相比，HER2陽性轉移性胃癌從曲妥珠單抗治療中獲益的程度較小，不易觀察到差異，并非開展臨床有效性比對研究的敏感人群。此外，胃癌的HER2陽性率也較乳腺癌低，國內兩項大型多中心研究數據顯示，中國胃癌患者的HER2陽性率為12~13%[10,11]。近年來，盡管曲妥珠聯合不同化療方案一線治療HER2陽性晚期胃癌的臨床研究層出不窮，也報道了較高的ORR，但這些研究大多為單臂探索性研究，很難作為等效界值的參考。綜合上述因素考慮，選擇胃癌作為研究人群存在操作難度，需慎重考慮。給藥方案/劑量：赫賽汀在不同適應癥不同的聯合方案中可選擇3周一次（初始負荷劑量為8mg/kg，隨后6mg/kg每3周給藥一次）和每周一次（初始負荷劑量為4mg/kg，隨后2mg/kg每周給藥一次）的給藥方案，用于轉移性胃癌則為3周一次給藥方案。臨床有效性比對研究中應選擇與原研藥國內獲批的給藥劑量一致。

研究終點：主要研究終點的選擇應基于能敏感甄別出候選藥與參照藥的臨床療效差異，而腫瘤新藥臨床研究中常用的療效終點PFS、總生存期（overall survival, OS）并不是最敏感的指標。EMA推薦選擇可直接反映藥物作用活性的臨床終點如ORR或pCR[3]。赫賽汀的臨床試驗數據的薈萃分析也提示，pCR和ORR分別為HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療和轉移性乳腺癌一線治療的敏感的療效終點指標[6]，可作為曲妥珠單抗生物類似藥臨床有效性比對研究的主要終點。

曲妥珠單抗聯合化療用于HER2陽性MBC一線治療時，有效化療應持續6~8個周期，化療停止后曲妥珠單抗繼續維持治療，如選擇曲妥珠單抗聯合化療的方案，常選擇24周(8個周期)的ORR作為等效性評價的主要療效終點。同時提供PFS、緩解持續時間（duration of response，DoR）、OS等次要終點指標作為支持。

界值選擇與樣本量計算：目前國際上學術界計算設定界值時對使用候選藥與參照藥研究終點的差值（Risk Difference，RD）或者比值（Risk Ratio，RR）仍存在爭議。RR與RD在大部分情況下是相當的，以RR計算設定曲妥珠單抗臨床有效性比對研究的等效界值。

等效界值可基于參照藥治療效應的置信區間下限估算得到，參照藥治療效應則是參照藥組與對照組的療效比值/差值。例如選擇聯合紫杉類一線治療HER2陽性MBC適應癥開展臨床有效性比對研究，可基于3項赫賽汀聯合紫杉類對比單用紫杉類化療一線治療HER2陽性MBC的II/III期隨機對照研究，通過薈萃分析得到赫賽汀聯合紫杉類與單用紫杉類一線治療HER2陽性MBC的ORR的比值（RR）的點估計值及95%可信區間為1.92(1.544, 2.386)，即為赫賽汀在此適應癥中的治療效應[12]。通常將保留參照藥治療效應的50%作為等效界值的設定規則，保守的估計赫賽汀治療效應為1.544（即95%可信區間下限），那么保留其治療效應的50%為1.24，即等效范圍的上界，下界則為0.81 (1/1.24=0.81)。在針對曲妥珠單抗生物類似藥臨床評價技術要求會議討論中，建議界值按RR設定為（0.8，1.25）。如果前期PK比對研究數據表明生物類似藥與參照藥具有一致性，那么采用實際RR的90%以上置信區間進行等效性判斷是可以接受的，把握度通常不低于80%，基于上述參數合理估算樣本量。如按全球開發策略，則需要考慮滿足不同監管部門的要求。

3. 安全性和免疫原性研究

免疫原性研究是生物大分子藥物特有且重要的研究項目，應貫穿在整個研發過程中。候選生物類似藥免疫原性的研究可以與臨床有效性比對研究在同一個臨床試驗中一并考察，免疫原性主要通過檢測抗藥抗體（anti-drug antibody，ADA）和中和抗體(neutralization antibody，Nab)的發生率來評價。

目前可獲得的赫賽汀免疫原性的信息較有限：在早期乳腺癌新輔助治療臨床試驗中，靜脈注射組有8.1%（24/296）的患者產生了抗曲妥珠單抗的抗體（無論基線時是否存在抗體），其中2例的基線后樣品中檢測到抗曲妥珠單抗的中和抗體。這些抗體的臨床相關性尚不清楚，但是，靜脈注射曲妥珠單抗組的藥代動力學、療效或由治療相關的不良反應評估的安全性沒有顯示受到這些抗體的不良影響。結合ADA遲發產生的一般經驗規律，建議曲妥珠單抗臨床免疫原性比對研究應有足夠長時間間隔的數據以證實候選藥與參照藥在ADA陽性率和持續時間等方面均具有相似性，通常應至少包括末次給藥后一個月及結束治療訪視等采樣時間點。建議對出現異常情況的病例根據需要適時增加檢測點，必要時應考察ADA滴度和中和活性等。候選生物類似藥的臨床研究過程相對簡化、觀察時間較短，產品的免疫原性并不一定在有限的研究過程中被充分檢測到，因此，建議申辦方制定詳細的上市后免疫原性評價的計劃，包括建議的觀察時限、需收集的檢測指標等。

安全性比對研究同樣在PK和/或有效性比對試驗中進行，對不良反應發生的類型、嚴重程度和頻率等進行觀察比較，尤其是重點關注的不良反應，如心臟毒性。建議提供足夠長觀察周期的安全性信息，以充分暴露潛在的風險。

四、小結

曲妥珠單抗生物類似藥臨床比對研究遵循生物類似藥臨床相似性評價的一般原則，即應當在有合理科學依據的前提下盡可能的簡化，以能證實候選藥與原研產品的相似性為目標，同時應兼顧其產品特異性，有針對性的進行臨床比對研究設計。鼓勵企業在研發過程中盡早就生物類似藥產品的開發策略和研究設計與藥品監管部門開展溝通交流，以在關鍵性問題上達成共識，提高研發效率。

本文來源：國家藥品監督管理局