貝伐珠單抗是由中國倉鼠卵巢細胞表達的特異性靶向游離VEGF的重組人源化IgG1單克隆抗體，通過阻斷游離VEGF與其受體（Flt-1和KDR）結合，抑制腫瘤新生血管生成，發揮抗腫瘤作用。貝伐珠單抗由美國基因泰克公司研發上市，商品名為： 安維汀?，在我國已獲批用于晚期肺癌和結直腸癌治療多年，臨床獲益明確，是生物類似藥的研發熱點，國內外已有其生物類似藥獲批上市。為了更好地推動該品種生物類似藥的研發，我們在《貝伐珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗設計考慮要點》基礎上，按相關要求轉化為《貝伐珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗指導原則（征求意見稿）》。
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附件1：貝伐珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗指導原則（征求意見稿）

一、概述

貝伐珠單抗是美國基因泰克公司原研、由中國倉鼠卵巢細胞表達的特異性靶向游離血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的重組人源化IgG1單克隆抗體，通過阻斷游離VEGF與其受體（Flt-1和KDR）結合，抑制腫瘤新生血管生成，發揮抗腫瘤作用。貝伐珠單抗最早于2004年2月獲得美國FDA批準，聯合以氟尿嘧啶為基礎的化療方案用于初治轉移性結直腸癌的治療，商品名為AVASTINTM[1]。截至目前，AVASTIN已獲美國FDA批準用于晚期非鱗狀非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、轉移性結直腸癌、復發性膠質母細胞瘤、轉移性腎癌、宮頸癌和卵巢癌等腫瘤適應癥[2]。AVASTIN（中國商品名為安維?。┯?010年2月獲中國食品藥品監督管理總局批準進口注冊，適應癥為轉移性結直腸癌，后增加非鱗NSCLC適應癥。截至目前，AVASTIN在全球超過100個國家和區域獲批了七個腫瘤適應癥，是目前抗腫瘤生物類似藥的研發熱點。AVASTIN腫瘤適應癥廣泛、且專利已陸續過期（歐洲專利2019年，美國專利2017年）[3]，目前國內外多個醫藥企業正在研發其生物類似藥，并已有生物類似藥獲得批準[4-5]。為更好推動生物類似藥的開發，在國家藥品監督管理局（National MedicalProducts Administration, NMPA）藥品審評中心已發布的《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》[6]基礎上，結合安維汀特點，撰寫了本技術指導原則，將以審評視角，討論貝伐珠單抗生物類似藥的臨床研究方案設計及審評考慮，以期規范和促進我國貝伐珠單抗生物類似藥的研發。

二、貝伐珠單抗生物類似藥臨床研究策略生物類似藥研發總體思路是以比對試驗為基礎，證明其與安維汀的相似性。采用逐步遞進的策略，分階段開展藥學、藥理毒理和臨床比對試驗。根據前期比對試驗研究結果設計后續研究。根據前期藥學和藥理毒理比對試驗結果，貝伐珠單抗生物類似藥的臨床研發，藥學和藥理毒理試驗證明試驗藥與安維汀相似，按照生物類似藥的路徑開展藥代動力學比對試驗和臨床安全有效性比對試驗。鑒于安維汀國內外批準的適應癥存在差異，臨床安全有效性比對試驗可能會出現以下四種選擇：

①選擇國內批準適應癥，開展與安維汀“頭對頭”比較的等效性研究，當前大多選擇初治的轉移性非鱗NSCLC，主要研究終點為相對敏感的指標客觀緩解率（objective responserate, ORR）。

②選擇國內批準適應癥，但不與安維汀“頭對頭”比較，而與安維汀外的其它可選標準治比較，以無進展生存（progression freesurvival, PFS）或總生存期（overall survival, OS）等常見臨床終點為主要終點。

③選擇國外批準但國內尚未批準的適應癥開展臨床研究，如腎癌、卵巢癌等，與目標適應癥當前可選標準治療比較，以PFS或OS等常見臨床終點為主要終點。

④選擇國內外均未批準的適應癥開展臨床研究，如視網膜黃斑變性。
針對上述情形，①種方式是當前研發企業最常選擇的路徑，是推薦的貝伐珠單抗生物類似藥的臨床研發策略，按此路徑完成單個適應癥的研究，技術審評通過即可獲得國內安維汀已獲批的其它適應癥外推（具體方案設計要點詳見后述）。按照②③④的路徑的研發策略，由于未與安維汀“頭對頭”比較，無法證明相似性，②③④不能支持貝伐珠單抗生物類似藥的臨床評價。

三、貝伐珠單抗臨床研究設計要點

生物類似藥的臨床比對研究通常從藥代動力學（pharmacokinetics, PK）和/或藥效學比對試驗研究開始，根據其相似性評價結果再考慮后續開展臨床有效性比對試驗。應以證明試驗藥與原研藥的相似性為目的，進行研究設計，并在保障科學可評估的前提下簡化研究。因安維汀缺乏合適的藥效學終點，因此，當前國內外貝伐珠單抗生物類似藥的臨床研究多采用一項藥代動力學比對研究和一項臨床安全有效性比對研究。

1. PK比對研究 試驗設計：參照一般生物等效性研究的設計，結合安維汀半衰期較長（18-20天），且有免疫原性等特點，不適用交叉設計評價其生物等效性，建議采用隨機、雙盲、安維汀平行對照的試驗設計。單次給藥PK比對研究易于比較出組間差異，推薦進行單次給藥的PK比對研究。多次給藥PK比對研究不如單次給藥PK比對研究敏感，但可反映試驗藥物劑量和時間相關的免疫原性，以及酶介導、靶介導、FcRn介導等相關的藥物清除。建議在完成單次給藥PK比對研究判定相似后，在開展臨床有效性比對研究期間，考察多次給藥的PK特征。免疫原性的評價應當貫穿整個臨床比對研究。研究人群：健康志愿者是較為理想的均質人群，可更敏感評價試驗藥與安維汀之間的PK差異。由于主要研究目的是考察PK相似性，因此可只選擇男性健康志愿者。腫瘤患者因為自身基礎疾病的影響，不利于對PK差異的比對評價，故不推薦選擇腫瘤患者進行PK比對研究。參照藥來源：臨床研究中應盡可能選擇中國市售產品作為參照藥，如果選擇非我國獲批進口注冊來源的參照藥，在臨床試驗開始前應提供不同來源原研藥之間可比的證據或開展不同來源原研藥品的比對研究。劑量及給藥途徑：PK比對研究以證實PK相似性為目的，不要求必須采用安維汀的臨床推薦劑量。在1 mg·kg-1~10mg·kg-1的劑量范圍內，安維汀的藥代動力學呈線性特征[2]，因此可在此范圍內選擇給藥劑量。如選擇健康受試者，從保護受試者的角度，應在檢測方法允許的最低定量下限內，盡可能選擇較低的給藥劑量。同時較低的給藥劑量可更敏感比對出試驗藥與安維汀的差異。因此單次給藥PK比對研究推薦的給藥劑量為1 mg·kg-1。因方法學的因素，3 mg·kg-1也可接受。給藥途徑為靜脈給藥，與安維汀一致。給藥時應注意控制輸注速度，保持一致的給藥時間，以利于相似性評價。終點指標與界值：PK比對研究主要終點指標的選擇是等效性評價的關鍵。根據口服固體制劑的相關指導原則[7]，曲線下面積（AUC0-∞）和達峰濃度（Cmax）是判斷口服固體制劑生物等效性的主要參數。但在生物類似藥的等效性評價中，選擇AUC0-t還是AUC0-∞作為終點，尚存爭議。FDA在其生物類似藥指導原則中靜脈給藥傾向于選擇AUC0-∞作為主要研究終點。因AUC0-t是通過實際測量值計算獲得，考慮到生物類似藥PK特性和實際研究過程中取血點設計的相關性，我們推薦AUC0-t作為主要研究終點指標。AUC0-∞和Cmax作為次要研究終點進行比較分析。等效性界值建議設定為80%-125%。

樣本量：樣本量根據設定的等效性界值（80%-125%）、置信區間（90%）、把握度（通常80%以上）等參數計算，同時應考慮安維汀的PK變異，建議研發者根據自身產品情況和研發目標適當擴大樣本量以防后續分析不足。

2.有效性比對研究 試驗設計：臨床有效性比對試驗研究應遵循以安維汀為對照，進行隨機、雙盲、平行對照的等效性設計。

研究人群：應基于安維汀已獲得臨床試驗數據和獲批適應癥選擇最能反映臨床療效的人群，貝伐珠單抗目前在國內批準的適應癥為“聯合以氟尿嘧啶為基礎的化療用于轉移性結直腸癌患者的治療；聯合以鉑類為基礎的化療用于不可切除的晚期、轉移性或復發性非鱗狀細胞NSCLC患者的一線治療”[2]。貝伐珠單抗在NSCLC開展了多項大型的與含鉑化療聯合的隨機對照研究，可獲得參考的療效數據相對較多，包括國內開展的聯合卡鉑與紫杉醇的注冊臨床試驗YO25404[8]。因此，推薦選擇轉移性或復發性非鱗狀細胞NSCLC患者作為研究人群，這也是目前國內外在研產品均采用的研究人群。在我國初治的非鱗NSCLC人群中EGFR等驅動基因突變頻率高于高加索人[9]，具有驅動基因突變的患者應先接受相應靶向藥物治療治療[10]，且AVASTIN全球研究人群多為非亞裔，驅動基因突變率低。未來在中國開展的貝伐珠單抗生物類似藥的有效性比對研究須符合肺癌的臨床診療實踐排除驅動基因突變患者。

盡管結直腸癌適應癥也在中國獲得了批準，但支持在中國注冊的臨床試驗采用的是貝伐珠單抗聯合改良伊立替康、5-氟尿嘧啶和亞葉酸的化療方案，而當前轉移性結直腸的推薦治療方案已經發生改變，為FOLFOX/ FOLFIRI聯合西妥昔單抗（推薦用于Ras 基因野生型病人）或FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx聯合貝伐珠單抗。不同聯合方案中貝伐珠單抗給藥劑量也不同。因此，在新方案下可參考的中國人群療效數據有限。且安維汀在轉移性結直腸癌中對緩解率的提高相對于肺癌低，開展等效性研究難度大。如選擇結直腸為目標研究人群。建議在研究開展前，與管理部門溝通人群選擇、聯合化療方案、研究終點、和等效界值關鍵研究設計。

給藥方案/劑量：劑量選擇可在參照藥給藥劑量范圍內選擇一個劑量進行。原研產品在不同適應癥不同的聯合方案中推薦劑量不同。國內批準的給藥劑量在結直腸癌適應癥為5mg·kg-1，每2周一次，在NSCLC適應癥為15mg·kg-1，每3周一次。如選擇NSCLC為研究人群，須選擇15mg·kg-1，每3周一次，與安維汀國內獲批的劑量一致。

研究終點：當前普遍接受以ORR為主要終點，國內外在研的貝伐珠單抗生物類似藥的肺癌Ⅲ期臨床試驗均采用ORR為主要研究終點。研究文獻顯示，當單獨給予含鉑化療時，接受4個周期的化療和持續化療直至進展相比ORR相似，更多周期的含鉑化療不能提高ORR[11-12]。在一項日本開展的化療與貝伐珠單抗聯合給藥的臨床研究中，出現緩解的中位時間為6周。國內晚期非小細胞肺癌專家共識提出，一線化療建議在4個周期后未出現緩解且仍處于穩定的患者換藥治療。因此，有申請人提出使用第12周ORR作為主要療效終點。考慮第12周評估能收集到的療效數據成熟度不足，鑒于目前安維汀于化療聯合治療最敏感的ORR評估點的證據少，建議采用第18周ORR作為主要的ORR分析時間點，并收集第24周或更長的ORR，以進行更多比對，支持等效性。同時收集緩解持續時間（duration of response, DOR）和PFS等次要終點指標作為支持。界值選擇與樣本量計算：目前國際上學術界計算設定界值時對使用候選藥組與參照藥組研究終點的差值差值（Risk Difference, RD）或者比值（Risk Ratio, RR）仍存在爭議。一般情況下，RR與RD在大部分情況下是相當的，當前推薦利用RR計算設定等效性界值。目前可獲得的公開發表的貝伐珠單抗聯合化療與化療單用作為NSCLC一線治療比較的II/III隨機對照研究包括5項國外研究[13-18]和一項中國的注冊臨床試驗[9]。界值可基于符合篩選指標的研究的薈萃分析得到的治療效應置信區間下限估算得到。FDA在2016年發表的一篇文獻提出[12]，如果基于4項貝伐珠單抗國外的隨機對照研究進行薈萃分析，得到等效性界值在[0.7368,1.3572]，按80%的把握度，估算最低樣本量為608例。在中國，可以考慮納入貝伐珠單抗在中國在轉移性或復發性非鱗狀細胞NSCLC患者中的注冊臨床研究YO25404數據，基于此計算得到合理的界值，考慮YO25404研究的樣本量小，且設計實施時未排除EGFR等驅動基因突變，尚未知突變型和野生型患者接受化療的ORR差異，請權衡將YO25404研究納入薈萃分析計算等效性界值的偏倚。在針對貝伐珠單抗生物類似藥臨床評價技術要求會議討論中，建議界值按RR設定為（0.75，1/0.75）。如果前期PK比對研究數據表明生物類似藥與參照藥具有一致性，那么采用實際RR的90%置信區間進行等效性判斷是可以接受的，把握度由研發者根據產品自身風險設定，通常不低于80%?；谏鲜鰠岛侠砉浪銟颖玖俊Ｈ绨慈蜷_發策略，須考慮滿足不同監管部門的要求。

3.安全性和免疫原性研 免疫原性研究是貝伐珠單抗生物類似要的重要研究項目，應貫穿在整個研發過程。安維汀的免疫原性較低，目前可獲得的安維汀免疫原性的數據顯示：在結腸癌輔助治療臨床試驗中，采用化學發光檢測法在2233例可評價患者中，測得14例患者（0.63%）治療引起的抗貝伐珠單抗抗體試驗結果陽性。在這14例患者中，3例患者采用酶聯免疫吸附測定法檢測到抗貝伐珠單抗中和抗體陽性[2]。這些抗貝伐珠單抗抗體的臨床意義尚未可知。免疫原性試驗結果與檢測方法的敏感性和特異性高度相關，并且可能受以下幾種因素的影響：血樣的處理、取樣的時間、合并用藥以及合并的疾病等。由于上述原因，比較抗貝伐珠單抗抗體的發生率和抗其它藥物抗體的發生率可能有誤導性?；谏鲜鲇邢薜膬热莺臀墨I資料，結合抗藥抗體遲發出現的經驗，建議免疫原性的比對研究至少獲得至45周以上?？稍谟行员葘υ囼炛虚_展免疫原性比對研究。在尚不明確試驗藥的免疫原性，在完成預設的有效性終點觀察后，可設計交叉用藥，以收集更大樣本人群使用候選藥物的免疫原性。

安全性比對試驗研究同樣在藥代、藥效和/或有效性比對試驗研究中進行，對不良反應發生的類別、嚴重性和發生率等進行觀察比較，尤其是安維汀的重要不良反應。建議提供足夠長觀察周期的安全性信息，以充分暴露試驗藥的潛在風險。結合免疫原性比對考慮，建議在完成主要療效終點觀察后至少收集單藥維持治療一年的安全性數據，生存隨訪2年數據。

四、小結
  貝伐珠單抗生物類似藥臨床相似性研究需考慮安維汀產品特性，遵循生物類似藥臨床相似性評價的一般規律，有針對性的進行設計和研究。生物類似藥臨床研究的設計與評價原則，均應以能證實候選藥物與原研產品相似性為目標，在有合理科學依據的前提下簡化。鼓勵研發企業與管理部門的溝通，共同探索更科學高效的研究設計。

本文來源：國家藥品監督管理局